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ePaper created 2013-09-19, 11:43:54 | version 1.25.20
3|2013 Forschen in Jülich B Plaques Plaques Amyloid-beta-Oligomere 4a 3 4 4b B A 2 1 Die Beta-Sekretase schneidet ein großes Stück außerhalb der Zellmembran ab. Die Gamma-Sekretase kürzt weiter in der Membran zum Amyloid-beta. Es entstehen Amyloid-beta-Moleküle. In ihrer monomeren Form scheinen sie unschädlich zu sein. Ihnen wird sogar eine schützende Funktion im Nerven- system zugesprochen. Mit fortschreitendem Lebensalter steigt jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass sich mehrere Amyloid-beta-Moleküle zu größeren Molekülverbänden zusammenschließen. Kleinere Aggregate, die aus zwei bis wenigen Dutzend Amyloid-beta-Molekülen bestehen, sind in Körperflüssigkeiten löslich. Diese sogenannten Amyloid- beta-Oligomere stehen im Verdacht, Nervenzellen und die Verbindungen zwischen ihnen zu schädigen und damit letztlich die Alzheimer'sche Demenz auszulösen. Zwei mögliche Mechanismen werden dabei diskutiert: Die Oligomere lagern sich in die Membran von Nervenzellen ein und bilden Poren. Dadurch strömen Kalzium-Ionen unkontrolliert in die Zellen ein, sodass diese absterben. Die Amyloid-beta-Oligomere binden an zelleigene Rezeptoren und lösen dadurch möglicherweise ein zellschädigendes Signal aus. Gleichzeitig bilden sich die bekannten Amyloid-beta-Plaques, die aus un- löslichen Protofibrillen bestehen. Neuere Forschungsergebnisse lassen darauf schließen, dass sie deutlich weniger zellschädigend als die Oligomere sind, jedoch ein Reservoir für die toxischen Amyloid-beta-Oligomere bilden. Einfache („monomere“) Amyloid-beta-Moleküle entstehen zeitlebens aus dem zelleigenen Amyloid-Vorläuferprotein (APP). Dazu wird das große Eiweiß in zwei Schritten von Enzymen, sogenannten Sekretasen, gekürzt: TITELTHEMA | Alzheimer 9 ten System verbreiten. Sie stehen im Verdacht, die eigentlichen „Bösewichte“ zu sein, indem sie Synapsen und ganze Neuronen schädigen. KANÄLE DES VERGESSENS Wie sie das tun, erforscht Juniorprofes- sorin Dr. Birgit Strodel vom Institute of Complex Systems mithilfe von Compu- termodellen. Sie fand heraus, dass Ag- gregate aus vier oder sechs Amyloid-be- ta-Molekülen in der Lage sind, stabile Kanäle in Zellmembranen zu formen. „Durch diese Kanäle könnten Kalzium- Ionen unkontrolliert in die Zelle strömen und sie zum Absterben bringen“, erläu- tert die Forscherin. Unterstützt werden ihre Ergebnisse durch elektronenmikro- skopische Aufnahmen von Synapsen aus von Alzheimer geschädigten Hirnschnit- ten. Hier finden sich Poren, die im ge- sunden Gehirn so nicht vorkommen. Birgit Strodel hat mit ihrem Team zu- dem die mögliche Wirkungsweise von D3 in Computermodellen untersucht. „Wir konnten zeigen, wo D3 an das Amyloid- beta bindet und wie es binden muss, um die toxischen Amyloid-Aggregate aufzulö- sen“, erklärt Strodel. Die Angriffspunkte sind eine Reihe von negativen Ladungen an einem Ende der Amyloid-beta-Mole- küle. Hier binden die Moleküle im Krank- heitsfall andere Amyloid-beta-Moleküle und ordnen sich wie ein Faltblatt zu grö- Mit mathematischen Modellen unter- stützt Prof. Birgit Strodel die Suche nach einem Wirkstoff.